TRACK-HD 연구에서 증상 전 HD 유전자 변이 보인자와 환자에게서 유의미한 변화가 나타났어.

HD 유전자 변이를 가진 사람들을 대상으로 한 관찰관찰 인간 지원자를 대상으로 측정을 수행하지만 실험 약물이나 치료를 제공하지 않는 연구 연구인 TRACK-HD는 연구 첫 해 동안의 변화를 설명하는 데이터를 발표했어. 이 데이터는 HD 환자를 1년 동안 관찰했을 때 여러 변화가 확실하게 관찰될 수 있음을 보여주며, 이는 약물 임상시험임상시험 사람을 직접 대상으로 하거나 사람에게서 추출(또는 적출)된 검체나 사람에 대한 정보를 이용하여 이루어지는 모든 시험이나 연구를 말한다. 계획에 도움이 될 수 있어. 특히 뇌 영상 촬영을 통해 HD 유전자 변이로 인한 변화를 명확하게 확인할 수 있었어.

약물 임상시험과 평가 변수

모든 HD 환자들은 HD에 효과적인 치료법을 발견할 수 있는 성공적인 약물 임상시험을 기대하고 있어. 효과적인 약물을 찾는 것은 어렵지만, 이를 시험하는 과정 또한 복잡해. HD 임상시험의 어려움 중 하나는 약물이 효과가 있었는지 여부를 결정하기 위해 무엇을 측정해야 할지 아는 것이야. 암 치료제는 약물을 복용한 환자의 종양 크기를 복용하지 않은 환자와 비교하여 시험할 수 있다고 쉽게 상상할 수 있어. 이 예시에서 종양 크기는 실제로 측정되는 것이기 때문에 우리가 임상시험의 ‘평가 변수(endpoint)’라고 부르는 것이야. 약물 임상시험은 이러한 평가 변수 측정값을 기반으로 성공하거나 실패해.

HD 치료제를 시험하는 것은 암 예시보다 조금 더 복잡해. 이 질병과 관련된 전형적인 움직임(무도병무도병 몸의 일부가 갑자기 제멋대로 움직이거나 경련을 일으키는 증상)이 있지만, 이는 뇌에 상당한 손상이 이미 발생한 후에야 나타나. 또한, DNA 검사를 통해 증상이 나타나기 전에 HD가 발병할 사람들을 식별할 수 있기 때문에, 우리는 운동 증상이 나타날 때까지 기다리기보다는 사람들이 아직 건강할 때 HD 발병을 지연시키는 약물로 치료하고 싶어. 그래서 우리는 어떤 변화가 일찍 발생하는지 파악하고, 그중 어떤 것이 치료 임상시험의 평가 변수로 사용될 만큼 충분히 민감한지 결정해야 해.

TRACK-HD

캐나다, 프랑스, 네덜란드, 영국에 연구 거점을 둔 TRACK-HD 임상시험은 이 질문에 답하는 것을 목표로 해. 참가자들은 3년 동안 매년 한 번 방문해. 각 환자의 첫 번째, 즉 ‘기준선’ 방문은 2008년 1월에서 8월 사이에 이루어졌어. 첫 번째 후속 방문은 2009년 1월에서 8월 사이에 이루어졌어. 이 임상시험은 PREDICT-HD 연구와 유사하지만, 약물 임상시험과 더 비슷하게 설계되었어. 이는 연구 기간이 더 짧고(3년), 이 기간 동안 변화하는 증상만을 살펴보도록 설계되었다는 의미야. 약물 임상시험은 운영 비용이 매우 비싸기 때문에, 기간이 짧을 가능성이 높고, 어떤 면에서 TRACK-HD는 이러한 후속 연구를 위한 ‘예행연습’과 같아.

처음 두 번의 평가 결과는 방금 The Lancet Neurology 저널에 발표되었어.

기준선 차이와 종단적 데이터의 필요성

TRACK-HD의 기준선 방문은 HD 유전자 변이를 가진 사람들을 다양한 단계에서, 그리고 변이를 가진 사람들과 변이가 없는 대조군 사이의 차이를 찾기 위해 수행되었어. 이미 이러한 변화를 보여준 연구들이 있었기 때문에, TRACK-HD 연구가 이러한 효과를 더 자세히 측정하는 것이 중요했어. 또한, HD는 발병하는 데 수년 또는 수십 년이 걸리기 때문에, HD 환자에게서 기준선에서 보이는 차이가 커 보일 수 있지만, 실제로는 오랜 시간에 걸쳐 매우 느리게 발생하는 변화 때문일 수 있어. 이러한 종류의 차이는 후속 연도의 변화가 매우 작고 측정하기 어렵기 때문에 약물 임상시험의 좋지 않은 평가 변수가 될 거야. TRACK-HD 기준선 데이터는 2009년에 발표되었으며, HD 유전자 변이 보인자와 환자에게서 여러 중요한 차이를 보여주었어.

연구 분야: 뇌 영상, 인지, 운동 및 정신과

이러한 ‘변화’는 무엇일까? TRACK-HD 연구는 각 피험자에 대해 많은 측정을 수행하고 있어. 자기공명영상(MRI)은 각 피험자의 뇌에 대한 상세한 3차원 이미지를 포착해. 운동(움직임) 증상은 첨단 안구 운동 추적 및 기타 정교한 도구를 포함한 여러 가지 방법으로 측정되고 있어. 여러 테스트는 피험자의 지적(또는 ‘인지’) 기능과 정서적 안녕을 테스트하도록 설계되었어. 마지막으로, 의사들이 HD 징후를 평가하는 데 사용해 온 여러 평가 척도가 있으며, 이 또한 측정되어 TRACK-HD 과학자들이 자신들의 정보를 이전 임상시험과 비교할 수 있게 했어. 이처럼 많은 테스트가 진행되었고, TRACK-HD 참가자들은 전체 HD 커뮤니티에 기여한 공로를 인정받아야 해.

가장 민감한 측정치

각 피험자의 기준선 데이터를 통해 TRACK-HD 과학자들은 첫 해 동안 각 측정값의 변화를 살펴볼 수 있었어. 수십 가지 측정값 중에서 뇌 영상에서 얻은 측정값이 가장 민감했어. 수백 개의 3차원 이미지에서 변화를 분석하는 것은 어렵기 때문에, TRACK-HD 과학자들은 관찰된 변화가 기술적인 문제 때문이 아님을 확인하기 위해 세 가지 완전히 다른 기술을 사용했어. 각 기술에서 얻은 결과는 서로 매우 잘 일치하여, 우리가 뇌의 실제 변화를 측정하고 있다는 확신을 주었어.

HD 유전자 변이를 가진 사람들은 전체 뇌 부피가 더 빠르게 감소하는데, HD 유전자 변이가 없는 사람들도 1년 동안 뇌가 위축되기는 해. HD에 매우 민감하다고 알려진 뇌의 특정 부위인 미상핵과 피각은 HD 유전자 변이를 가진 사람들에게서 훨씬 더 빠르게 퇴화했어. 이 연구는 또한 뇌의 백질이 조기에 손실되는 것을 발견했는데, 백질은 뇌의 ‘배선’ 역할을 하기 때문에 중요한 부분이야.

HD 유전자 변이 보인자에게서 일부 지적 기능 테스트, 특히 원 그리기 테스트 결과가 더 나빴어. 이 간단한 과제는 피험자가 컴퓨터 화면에 원을 정확하게 그리는 것을 요구하며, 이는 미세한 움직임 제어가 필요해. 이 과제 수행 능력은 증상 예상 발병 시점으로부터 몇 년 전인 사람들을 포함하여 HD 유전자 변이를 가진 거의 모든 그룹에서 퇴화했어. HD 임상시험에 사용된 다른 여러 인지 기능 테스트는 1년 동안 충분히 변하지 않아 증상 전 HD 유전자 변이 보인자를 대상으로 한 단기 약물 임상시험에서 유용하지 않았어.

기준선 방문 시 HD 유전자 변이 보인자에게서 짜증과 무관심을 포함한 어려운 감정 행동이 더 자주 나타났어. 하지만 후속 연구에 따르면, 이러한 증상들은 1년 동안 크게 변하지 않았어. 이러한 종류의 측정값은 단기 약물 임상시험의 좋은 근거가 되지 못할 수 있어. 이는 흥미로운데, 짜증과 무관심 같은 HD의 일부 증상은 매우 느리게 발달하는 반면, 다른 변화는 더 갑작스러울 수 있다는 것을 의미하기 때문이야.

검정력 분석과 미래

각 TRACK-HD 환자에 대한 수십 가지 측정값 중에서, 뇌의 미상핵 부위 조직 손실이 가장 명확하게 관찰된 변화였어. 이 조직 손실은 HD의 예상 운동 증상이 나타나기 수년 전인 경우를 포함하여 관찰된 모든 HD 유전자 변이 보인자 그룹에서 일관되게 더 높았어. 이 정보는 이 연구를 수행하는 과학자들이 이 뇌 부위의 부피를 측정하는 것이 HD 약물 임상시험의 좋은 평가 변수가 될 수 있다고 제안할 수 있게 해줘.

이 정보를 활용한 임상시험은 어떤 모습일까? 임상시험이 결정적인 정보를 제공하도록 보장하려면 몇 명의 사람이 참여해야 할까? 관찰된 변화를 사용하여 TRACK-HD 과학자들은 결정적인 정보를 제공하기 위해 연구 규모가 얼마나 커야 하는지 계산할 수 있어. 이를 위해 우리는 우리 약물이 얼마나 효과적일지 추정해야 해. 만약 약물이 미상핵 부피 손실을 20% 늦춘다면, 우리는 354명의 환자에게 약물을 투여하고, 354명의 환자에게 위약위약 환자에게 심리적 효과를 얻도록 하려고 주는 가짜 약. 또는 대조 물질을 투여해야 할 거야. 이 환자 수는 약물이 효과가 있었는지 여부를 판단하기에 충분한 정보를 제공해 줘. 미상핵 위축을 40% 예방하는 더 강력한 약물은 약물을 복용할 환자 89명과 위약을 복용할 환자 89명만을 필요로 할 거야.

이는 희망적인 소식이야. 왜냐하면 HD 커뮤니티는 이러한 규모의 약물 임상시험을 채울 수 있음을 보여주었기 때문이야. 예를 들어, 현재 진행 중인 코엔자임 Q10 임상시험에는 608명의 참가자가 있고, CREST-E는 650명을 대상으로 크레아틴을 시험하고 있어. TRACK-HD는 우리가 올바른 약물을 찾을 수 있다면, 성공적으로 시험할 수 있을 것이라는 희망을 줘.

자세히 알아보기

• Brain Research Bulletin에 실린 논문으로, MRI 변화가 사람이 언제 HD 증상을 보일지 예측하는 데 어떻게 유용할 수 있는지 설명하고 있어 (전체 논문은 유료 또는 구독 필요)
• Chen (2000)의 Nature Medicine 논문으로, 미노사이클린이 HD 생쥐를 손상으로부터 보호하는 것에 대한 내용이야 (전체 논문은 유료 또는 구독 필요)
• Stack (2006)의 논문으로, HD 생쥐의 미노사이클린 치료에 대한 내용이야 (전체 논문은 유료 또는 구독 필요)
• PREDICT-HD는 HD 분야에서 진행 중인 또 다른 대규모 바이오마커 연구야